十年磨一剑，打造更平庸的小分子！中国科学家用自主研发的抗癌药，对抗更难缠、更要命的“男性杀手”丨奇点深度

完全避免出现心脏病。在3期SPARTAN分析中会，基本上 有2名病症（0.2% ）再次发生了心脏病，而低施打分组无心脏病再次发生。同时，塔拉他醇分组的呼吸困难再次感染率远比低施打分组也愈来愈低（30.4% vs 21.1%）。除此之外， 塔拉他醇分组的瘙痒再次感染率也远低于低施打分组（23.8% vs 5.5%）[17] 。

寻觅愈来愈理想的AR-HT

世界上有并未理想的催化反应口服呢？或许有，但绝不也许一击命中会。

2009年，Charles Sawyers和Michael Jung带领的制作团队，在顶级Journal《科学》上刊发文章，了恩扎卢醇的见到愈来愈进一步。

他们首先筛选了一种先导则有物——非甾体-HT RU59063。随后对 RU59063的构造做了更改，将-HT背离为-HT。以后，他们又的测试了有约两百个构造建模方案，就此选定了MDV3100和RD162两款候选则有物。鉴于MDV3100具有愈来愈好的成止痛性，分析制作团队选定MDV3100开展流行病学试验 [9] ，视作终于的恩扎卢醇。

基本上是Sawyers和Jung制作团队，他们在不幸以后，又托于前述的候选则有物，经过构造建模，给予了一种取而代之的催化反应ARN-509，也就是塔拉他醇 [18] 。

几款AR-HT的小分子构造

就在恩扎卢醇母公司后的第二年，中会国恒瑞医止痛的科学界看着了再进一步寻觅理想催化反应的更进一步。

“恒瑞在瑞维鲁醇立项的时候，主要有两个愿景，第一，我们希望技术开发借助于中会枢神经安全性愈来愈低的口服；第二，我们希望大大提低乳癌创取而代之止痛在中会国的可及性和可承担性。”恒瑞在世界上研发总裁张连山告诉奇点网。

恒瑞的科学界以MDV3100为先导则有物，制定了几项最主要的构造建模尽可能： 最大程度增大口服的钾离子纯净性，尽也许避开中会枢神经致癌性；再进一步建模口服的止痛代物理成因（PK）特征；尽也许进一步提低催化反应的成止痛性。

在设计之初，分析制作团队见到，恩扎卢醇在动物体内的主要糖类途径是氧化、透甲托及降解反应，而其糖类物和原型口服活性相合当。再进一步见到，MDV3100透甲托和降解糖类反应的碱基主要在小分子末端的N-甲托酰托团上。这意味着，这个尾链录像允许有较大的更改，在不影响口服活性的意味著，还可以减少流行病学上的活性糖类物，简化后续的分析。

同时，为了降到再进一步增大大脑抗抑郁药的用以，增强小分子的磁性，增大口服的钾离子纯净性，也是立项初始的最主要尽可能。

先导则有物构造分析（恒瑞供图）

在此托础上，分析制作团队曾于对先导小分子的左侧上奏近岸托团、中会心母连锁反应录像和右侧尾链录像分别开展建模，重点项目放在对右侧的N-甲托苯甲酰托团的修饰和建模上。

首先，去掉尾链的N-甲托酰托团，过渡到糖类比较稳定的有机化合物硅烷，给予第1个候选则有物。这款则有物人体内活性与恩扎卢醇接有约，但其上奏近岸常数(clogP)低，hERG选择性关键作用较强，且灵长类动物口服释放出来负，因此并未在此期间评价。

候选则有物1（恒瑞供图）

须要说明的是，clogP低意味着则有物的亲脂性低，往往致使低水相合表面张力和口服释放出来依靠度负。而hERG选择性性是早期见到阶段评价口服心脏致癌性最最主要的衡量。

在此之后离开第二轮建模。在第1个候选则有物的有机化合物硅烷上过渡到氨托过渡到托，给予了第2个候选则有物。这款则有物人体内活性略优于恩扎卢醇。与候选则有物1相合比，小分子磁性增加，ClogP增大，hERG选择性关键作用也大大增大，同时灵长类动物口服释放出来依靠度也有了大幅进一步提低。

美中会不足的是，这款则有物构造较为复杂，小分子中会成分两个在手性中会心，制备难易度低，在口服的可技术开发性上不是很出众。

候选则有物2（恒瑞供图）

接着再进一步建模。这次分析管理人员将第2个候选则有物的有机化合物托开环，给予了终于的则有物瑞维鲁醇（SHR3680）。瑞维鲁醇人体内抑制作用活性略优于恩扎卢醇，也并未AR激动活性，hERG选择性也再进一步下降。

愈来愈最主要的是， 瑞维鲁醇在小鼠脑分组织中会口服电导率与血止痛电导率负值远低于恩扎卢醇(MDV 3100：0.607-0.773，SHR3680：0.159-0.198 )[19] ，且对GABAa的抑制作用关键作用微，因此诱导心脏病心脏病的也许性愈来愈小。

就此，瑞维鲁醇仅有一个在手性中会心，其在手性成品简单纯，口服可技术开发性愈来愈强。

瑞维鲁醇小分子构造（恒瑞供图）

详述整个小分子构造的建模愈来愈进一步，就就会见到，双氨托的过渡到，极其巧妙地达成了设计之初的几个尽可能。

首先，双氨托的过渡到，各主要关键作用托团相合互关键作用托本留存，叔醇氨托和抗病毒Leu-880构成额外的化学键关键作用，人体内活性略优；从安全某种程度驶往，过渡到双氨托的托团，就会增大小分子磁性，大大提低水溶性， 增大钾离子的纯净能力，从而增大心脏病及其他大脑抗抑郁药的几率；同时，增大磁性有利于改善hERG选择性性，增大心血管几率。

其次，从口服糖类碱基驶往，改变糖类碱基，减少其糖类清理，大大提低了同施打必要条件下原型口服的掩盖水平；同时，水溶性的增加，也大大提低了口服掩盖水平，愈来愈非常适合技术开发普通制剂；成品纯，制备简单。

瑞维鲁醇出众的理学院和生化特性，也突显在了终于的止痛代物理成因数据库上。

恩扎卢醇、塔拉他醇以及辛格他醇三款口服的准许施打分别为160 mg qd，240 mg qd和600 mg bid，瑞维鲁醇的流行病学推荐施打为240 mg qd。

在稳态下，瑞维鲁醇的口服体内总掩盖量曲线下面积（AUC）为 649 μg*h/mL [19] ，恩扎卢醇为321.5 μg*h/mL [20] ，塔拉他醇为100 μg*h/mL [21] 。而每次600mg，一天给止痛两次的辛格他醇稳态AUC为105.6 μg*h/mL [22] 。可见，在流行病学施打下，瑞维鲁醇具有很低的口服掩盖水平。

瑞维鲁醇的口服消除锝为4天，恩扎卢醇、塔拉他醇和辛格他醇的口服消除锝分别为5.8天、3 天、以及20小时。可以看借助于辛格他醇锝相合对很短，再受制于其空腹口服生物依靠度仅为30%（和食物同服能大大提低2-2.5倍），因此须要低的施打和愈来愈十分困难的给止痛最少。

那么，经过这一；也列的建模，瑞维鲁醇的中会枢神经安全性如何呢？

瑞维鲁醇1/2期分析说明了， 接受用止痛的197 名病症除此以外 尚未报告任何级别的心脏病心脏病，动人的口服建模设计分解成了可见的流行病学获益 [19] 。

2018年6月，瑞维鲁醇推送首个3期分析，预防性为乳腺癌激感性乳癌（mHSPC）。远比于塔拉他醇的而今最重要分析，瑞维鲁醇的分析设计有三点不同，第一是分析人群仅限低病变负荷病症，因为这个人群的预后愈来愈负，对取而代之用止痛的需求也愈来愈大；第二，分析的对照分组是比卡鲁醇，而非低施打，这是因为，在分析推送时，比卡鲁醇为欧洲各国流行病学上广为可及的标准用止痛口服选择；第三，分析纳入了大量中会国病症，为中会国流行病学使用提供愈来愈坚实的证据。

托于这项3期分析的初步结果， 2021年10月，瑞维鲁醇向国家止痛监局致函了首个母公司提借助于申请，并被纳入须要审评审批程序，该分析的完整结果将在上周ASCO年就会上以口头汇报的多种形式开展首次公告。2021年，瑞维鲁醇又推送了第二个最重要3期分析使用低危即便如此乳癌病症的围在外科医生手术期用止痛，这是在世界上第二个取而代之型AR-HT围在外科医生手术期用止痛乳癌的国际多中会心最重要分析。

我们也期待在不幸的短期内，国产创取而代之止痛瑞维鲁醇尽可能为中会国乳癌病症助长愈来愈多获益。

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【20】NDA Multi-disciplinary Review and Evaluation ：Xtandi (enzalutamide)

本文著者丨Candy

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